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開發(fā)1種以氣密針式頂空測定藥品中溶劑殘留，根據(jù)不同的藥品劑型測定溶劑殘留。對于藥典中要求測定溶劑殘留的藥品，多采用六通閥-定量環(huán)式頂空分析，本方法采用氣密針式頂空對其進行分析，測得結(jié)果準確，重現(xiàn)性好，適用于藥品中溶劑殘留的分析。

引言

由于藥品在生產(chǎn)儲存過程中經(jīng)常會引入各種殘留溶劑，為了保證藥品的質(zhì)量和用藥安全，對原料藥及藥品輔料在生產(chǎn)中溶劑殘留的控制尤為重要。2010版中國藥典二部附錄中殘留溶劑測定法的指導原則主要采用頂空氣相色譜法，同時測定幾種有機溶劑。針對不同的藥品溶解性不同，本方法主要采用兩種分析方法將常見溶劑殘留分兩類進行分析測定。結(jié)果準確可靠，重現(xiàn)性好。

標準溶液的制備

兩組溶劑配制濃度如下表，其中難溶于水的溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，易溶于水的則以水為溶劑。低濃度1.33-7.10mg/mL，高濃度：79.8-473.33mg/mL的校準儲備溶液，逐級稀釋至以下濃度。

樣品制備

準確量取藥品0.5g置于20mL頂空瓶中，加入5mL水或3mLN,N-二甲基甲酰胺，振搖使溶解其中以水溶解的藥品中加入0.5g氯化鈉密封，作為供試品溶液待測。

氣相色譜條件

儀器條件見表 1。

結(jié)果與討論

頂空條件的優(yōu)化

根據(jù)不同藥品溶解性不同，本實驗選取了水及N,N-二甲基甲酰胺做為溶劑,因此頂空溫度不易過高，因此選擇60℃做為頂空的平衡溫度，在該平衡溫度下,各色譜峰響應值在15min均達到大值，即此時頂空的氣-液兩相已基本達到平衡，這里平衡時間不宜過長，如果過長，可能引起頂空瓶的氣密性變差，導致定量的準確性降低，時間過短又可能導致靈敏度差。由此，本實驗中選擇15min做為頂空平衡時間。對于本實驗采用氣密針式頂空，實驗中將氣體進樣針溫度設置為90℃，在該溫度下可保證樣品不在進樣針處冷凝，有效保證進樣量的完整性。

色譜柱的選擇

對于溶劑殘留色譜柱，根據(jù)所分析物質(zhì)不同可選擇TG-5，TG-1，TG-wax，TG-624等均可分析，對于有些樣品中存在干擾峰的不同來選擇色譜柱。另外對于苯系物的分離，如要對二甲苯類分別定量的方法則要選擇極性的聚乙二醇類型柱子，而對于要求分離較多物質(zhì)的方法推薦采用TG-624色譜柱。本方法中根據(jù)不同溶解性藥品，將所有溶劑殘留分為兩類，一類為可溶于水的圖1，一類為難溶于水的圖2。如下圖為21種溶劑殘留的色譜圖3。

線性、檢出限及 RSD

配制濃度水平：level1-5水平的校準溶液，采用上述方法分別進樣分析，考察各組分在該濃度范圍內(nèi)的線性。實驗結(jié)果表明21種組分在該范圍內(nèi)線性關系良好，線性相關系數(shù)均大于0.99（見表4）。

對藥品添加混合標準溶液（加標濃度水平level1、level2），考察21種溶劑殘留的加標回收情況。實驗結(jié)果表明各組分的加標回收率均在83-100%之間，符合日常分析檢測的要求。對level1、level2加標水平平行測定6次，平均RSD值在2.4-8.7%，符合穩(wěn)定性要求。同時以三倍信噪比計算各組分檢出限，各組分檢出限在0.2-14μg/mL之間。

實際樣品測試

利用建立的分析方法，測試某未知藥品。實驗結(jié)果表明：本方法能夠測定藥品中的溶劑殘留，另外對于某些藥品含有基質(zhì)較復雜，建議將后程序升溫的溫度選擇在較高水平，以保證沒有對色譜柱的污染。